Одна из четырех церквей, возведенных при жизни святого Амвросия, находится на севере исторического центра города. Она была построена на месте языческого кладбища, появившегося в Милане еще в III веке. Сам Амвросий не успел завершить постройку базилики, работу закончил его преемник - Симплицилий Сазерини, который здесь же и был похоронен. Много позднее, во время реставрации здания был обнаружен кирпич, свидетельствующий о том, что строительные работы проходили между 590 и 615 годами.
В IX веке церковью завладели монахи-бенедиктинцы. А в 1176 году базилика стала широко известна благодаря легенде, согласно которой тела трех мучеников, погребенных здесь, полетели в виде голубей в район Леньяно и стали символами скорой победы над армией Барбароссы.
Между XI и XIII веками здание церкви было перестроено в романском стиле. В XVI столетии на 25 метров была уменьшена высота башни и изменен купол.
Наиболее заметная реконструкция фасада здания прошла в 1870 году, а в 1927 на его окнах появились витражи, изображающие сцены из битвы при Леньяно.
В наши дни в базилике Святого Симплиция нередко проходят концерты барочной музыки.
